Epigenética, Lamarck y de cómo la historia le hará justicia

Jean Baptiste Lamarck (1744-1829) murió en la miseria y el descrédito tras haber defendido la teoría de que los caracteres adquiridos por un organismo durante la vida eran heredables a su descendencia. Siglos después, la historia parece estar haciéndole justicia al naturalista francés: Sofía Flores nos introduce a la epigenética, ciencia neolamarckista.

Jean Baptiste Lamarck (1744-1829) murió en la miseria y el descrédito tras haber defendido la teoría de que los caracteres adquiridos por un organismo durante la vida eran heredables a su descendencia. Siglos después, la historia parece estar haciéndole justicia al naturalista francés: Sofía Flores nos introduce a la epigenética, ciencia neolamarckista. 

 

Sofía Flores

 

La herencia Lamarckiana, teoría desarrollada por el naturalista francés Jean-Baptiste Lamarck (1744-1829), sostiene que las características adquiridas durante la vida de un organismo son transmitidas a la descendencia, lo que en ciencia se conoce como herencia de los caracteres adquiridos. Esto significaría que, por ejemplo, todos los hijos de Paul McCartney tendrían la capacidad de ser músicos debido a que su padre desarrolló esta habilidad antes de procrearlos,[1] o que alguien que lee mucho tendría asegurado un futuro sin pérdida de la visión e incluso sin ceguera. Lamentablemente, Lamarck perdió la vista los últimos años de su vida, convirtiendo esto en una razón más para que su teoría fuera ridiculizada y él se convirtiera en el centro de las burlas de su época.

Actualmente y gracias a los trabajos moleculares, se le comienza a hacer justicia a este importante naturalista, considerado el primer personaje en hablar sobre la evolución como un proceso de cambio. Cuando hablamos de estudios moleculares, nos referimos a la epigenética.

 

La epigenética ha sido definida de muchas maneras desde el siglo XX y hasta nuestros días. Waddington, por ejemplo, la definió en 1939 como «La interacción causal entre los genes y sus productos, formando el fenotipo» (Esteller, 2011). Actualmente existen muchas definiciones, pero para efecto de este trabajo utilizaremos la siguiente: «estudio de cambios heredables mitóticos y/o meióticos en la función génica, que no pueden ser explicados por cambios en la secuencia de ADN» (Riggs, 1996).

La primera de estas dos definiciones está sustentada en mera especulación, pues para 1939 ni siquiera se había descubierto la estructura del ADN.[2] La definición más aceptada actualmente se sustenta en el entendimiento de las modificaciones químicas del genoma y de sus proteínas regulatorias, las cuales son las encargadas de controlar el correcto funcionamiento del ADN, pues cabe recordar que éste es sólo una molécula que almacena información.

En el caso del ADN de los humanos, si se uniera todo el material genético de sólo una célula, la longitud de éste sería de dos metros. Si tomamos en cuenta que el núcleo de una célula promedio de mamífero mide 6 micrómetros, no podríamos explicar cómo dos metros caben dentro de tan pequeña estructura celular.

La evolución ha seleccionado a aquellos organismos capaces de empaquetar todo su material genético dentro de un núcleo, facultad que sólo fue posible gracias a unas proteínas conocidas como histonas.

Las histonas son proteínas altamente conservadas en los eucariontes; los procariontes tienen moléculas que también empaquetan su material genético pero que difieren de las histonas de los eucariontes. Existen cuatro tipos de histonas canónicas, las cuales se encuentran siempre: H3, H4, H2A y H2B. También hay diferentes tipos de variantes de histonas las cuales pueden reemplazar alguna de las canónicas dependiendo de su función: la H3.3 y la H2AZ están asociadas con transcripción de genes, la histona H2AX es señal de que el ADN está dañado y la macroH2A se encuentra en el cromosoma X silenciado.

Imagen1. Representación del empaquetamiento del ADN (desde la estructura desnuda hasta el cromosoma). En el segundo nivel podemos encontrar a los nucleosomas como un collar de perlas, en el tercer nivel vemos el solenoide. Las células que no se encuentran en división celular presentan un empaquetamiento de estos dos tipos. El collar de perlas (11nm) es la eucromatina, mientras que el solenoide (30nm) es la heterocromatina. El mayor nivel de compactación son los cromosomas, mismos que encontramos durante la división celular. (Tomada de Felsenfeld y Groudine, 2013.)

El ADN se enrolla 1.7 veces en agregados de ocho histonas (dos de cada canónica), lo que forma los nucleosomas. Los nucleosomas son las unidades fundamentales de empaquetamiento del material genético y se encuentran a todo lo largo, por lo que si pudiéramos representarlo gráficamente sólo tendríamos que imaginar un collar de perlas. Sin embargo, además de este empaquetamiento, los nucleosomas forman a su vez agregados debido a que la histona H1 se une a los espacios que existen entre éstos, formando lo que se conoce como solenoide.

En una célula que no está en etapa de división, observaremos que su material genético se encuentra de estas dos maneras antes descritas: collar de perlas o solenoide. El collar de perlas es lo suficientemente accesible como para que puedan operar proteínas encargadas de transcribir genes, mientras que el siguiente grado de compactación, el solenoide, no lo es. El primero es el que se conoce como eucromatina y el segundo, como heterocromatina. Cuando la célula ya ha replicado su material genético y está a punto de dividirse, su material genético se empaqueta aún más para evitar que existan pérdidas o daños en él. Es en este estadio celular cuando podemos ver el mayor grado de empaquetamiento del material genético, los cromosomas.

 

Los nucleosomas no sólo son sumamente importantes por su papel en el empaquetamiento genómico o regulación estructural, sino que también se encargan de regular la expresión de los genes o de secuencias no codificantes, es decir, de la regulación epigenética.

Además de la dada por los nucleosomas, existen muchas otras formas de control epigenético. La metilación del ADN es una de las marcas epigenéticas más estudiadas. Consiste en la agregación de un grupo metilo en la base nitrogenada conocida como citosina. Lo que es interesante de esta marca epigenética es que una cantidad grande de citosinas está asociada con un porcentaje también grande de guaninas, lo que se conoce como zonas ricas en CpG o islas CpG. Estas zonas se encuentran asociadas a regiones 5’ de genes regulatorios conocidos como genes constitutivos (housekeeping genes) y de genes tejido-específicos, es decir, aquellos genes que dan la información necesaria para que cada tipo celular tenga identidad. Se sabe que cuando estas zonas del ADN se metilan, los genes tienden a silenciarse, aunque existe evidencia de que esto no es necesariamente una regla. La expresión correcta de muchos genes de tipo tejido-específico, germinales, impronta, secuencias repetitivas e incluso la inactivación del cromosoma X se deben a este tipo de marcas epigenéticas.

 

La segunda marca epigenética mejor estudiada es la modificación de histonas. Ya hemos visto el papel de las histonas en la regulación estructural del material genético, pero éstas a su vez sufren modificaciones para silenciar o activar genes de una manera sumamente fina. Las histonas tienen la parte amino-terminal fuera del agregado proteico, por lo que parece que tuvieran «colas» que salen del nucleosoma. En estas colas podemos encontrar cualquiera de los 20 aminoácidos que conforman a las proteínas, pero sólo la lisina, la arginina y la serina son los que se modifican: a la arginina se le agrega un grupo metil; a la lisina se le puede agregar un grupo metil o un acetil; a la serina se le fosforila. Dependiendo el tipo de modificación que sufra el aminoácido de determinada histona, será el resultado. Por ejemplo, la marca de tres metilaciones en la cuarta lisina de la histona 3 indica que el gen donde se encuentra ese nucleosoma debe ser transcrito. Por el contrario, si tenemos marcada la novena lisina de la cola de la histona tres, con tres metilaciones, significa que nuestro gen no debe ser transcrito y que se debe encontrar en la forma de solenoide.

Estos dos tipos de modificaciones epigenéticas ciertamente no son las únicos, pues también tenemos otras moléculas como los ARN no codificantes. Estos producen proteínas que se encargan de reclutar complejos para el silenciamiento o activación de genes, o incluso secuencias en el ADN con la información necesaria para que algunas proteínas se asocien y modifiquen la estructura de la doble cadena. Todo esto con el fin de que por la simple remodelación del ADN se silencien o enciendan los genes aledaños.

La importancia de todas las modificaciones epigenéticas recae en que gracias a éstas podemos hablar de tipos celulares. El genoma de una de nuestras neuronas es el mismo que tiene uno de nuestros hepatocitos, pero gracias a las marcas epigenéticas y a la manera en que está empaquetado nuestro material genético es que los genes que operan en las neuronas solamente se expresan en éstas, mientras que los genes de hepatocito no lo hacen.

 

Toda esta explicación sobre la epigenética sirve para ilustrar por qué parece que Lamarck estaba en lo correcto. Se ha demostrado que por la dieta dada a ratones de laboratorio el color de su pelaje cambia dependiendo de cuántos grupos metil le aporte la comida a su material genético. Esto, además de ser sorprendente, es de gran relevancia, ya que además los científicos descubrieron que este patrón es heredable.

Otro estudio demuestra que incluso los gemelos homócigos, es decir, los que provienen del mismo óvulo, y por tal motivo comparten el mismo material genético, presentan características observables diferentes, y que éstas son aún más evidentes a nivel epigenético. En el estudio del grupo de Manel Esteller (2005) se encontró no sólo lo descrito anteriormente, sino que también se vio que en los primeros años de vida los gemelos son genéticamente indistinguibles. Conforme se van haciendo adultos las acumulaciones diferenciales en sus marcas epigenéticas hacen que se vuelvan sumamente diferentes a nivel epigenético debido a los diferentes estilos de vida (deporte, alimentación, atmósfera, agentes a los que se exponen, etc.).

Si revisamos la definición que mencionamos al principio del trabajo, veremos la palabra herencia. A pesar de que hay científicos especializados en el tema que defienden que no todas las modificaciones epigenéticas son heredables, la realidad es que tanto la genética como la epigenética se heredan, y que cosas que parecieran tan simples como la comida o hacer ejercicio tienen efecto sobre las moléculas que interactúan con el ADN, determinando qué genes se expresan y qué genes se silencian.

La epigenética ha comenzado a tomar auge debido a que se han encontrado patrones en enfermedades para las que aún no hay cura, como el cáncer. Se sabe que hay marcas epigenéticas propias para cada tipo de cáncer, como si cada uno tuviera una huella digital, pero también se ha visto que en general todos presentan características similares. A pesar de lo mucho que se sabe de marcas epigenéticas en cáncer, la realidad es que aún nos encontramos lejos de descifrar todas las causas de éste. Muchas veces las marcas actúan en conjunto, por lo que el efecto que tendría una sola no es igual al que tiene al interactuar con otras miles o millones de marcas. Es por esta razón que en el estudio de la epigenética no sólo están involucrados médicos, biólogos y químicos, sino que se han sumado matemáticos e informáticos que crean modelos para desenmarañar las intrincadas relaciones epigenéticas.

La historia nos ha enseñado que el tiempo les da la razón a los científicos. Georges Cuvier (1769-1832) el naturalista que más desprestigió el trabajo de Lamarck, defendió el fijismo y catastrofismo. Hoy sabemos que estas ideas no son del todo correctas. Por su parte, los avances en la epigenética dan cada vez más sustento a la tesis de Lamarck, tanto así, que ahora ya se habla de neolamarckismo.

Probablemente, la historia le haga justicia a este naturalista francés que murió en la miseria por el injusto trato que recibió en sus últimos años de vida, pero que, sin lugar a duda, revolucionó la ciencia. De seguir habiendo estudios que evidencien que efectivamente las marcas epigenéticas adquiridas en la vida de un individuo son heredables, Lamarck obtendrá la justicia debida en la historia de la ciencia.

 

 

Bibliografía

Esteller, M., «Epigenetic changes in cancer», F1000 Biology Reports 3:9, 2011.

Esteller, M. et al., «Epigenetic differences arise during the lifetime of monozygotic twins», PNAS, vol. 102. No. 30, 2005. (10604-10609)

Felselnfeld, G. y Groudine, M., «Controlling the double helix», Nature, vol. 421, 2003. (448-453)


[1] De los cuatro hijos biológicos de McCartney, sólo uno es músico, James McCartney. Mary es fotógrafa, Stella es diseñadora de modas y Beatrice tiene apenas 8 años.

[2] Por convención, es acuerdo internacional en la jerga científica el uso del término DNA, por el término en inglés para «ácido desoxirribonucleico». Para fines de divulgación, utilizaremos el término ADN –en español– para designar a esta molécula que almacena la información genética de toda la vida del planeta.

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Posted by Revista Cuadrivio

Revista de crítica, creación y divulgación de la ciencia

  1. Como ha dicho francisco antes, Lamarck defiende que de una generación a otra se transmiten caracteres físicos, pero no caracteres cognitivos como la capacidad de una lectura comprensiva de mayor nivel

  2. No compañero, no has leído a Lamarck, si lo lees con cuidado verás que el jamás dice que los deseos o la voluntad son los que permiten adquirir un carácter conductual y que luego, este de inmediato se heredara, él jamás dice eso. El lo que dice es que las necesidades harán surgir los motivos que, mediante un mecanismo interno, efectuarán los cambios que se heredarán poco a poco y en eones de tiempo. Por otro lado, él jamás dice que el talento adquirido de un padre se transmita de inmediato a la siguiente generación. Hazte una pregunta ¿Cómo aprendió a volar un pájaro? y verás que por la tesis darwiniana no se llega a ningún lado. ¿Por azar adquirió las alas?, ¿El instinto de ir hacia los lugares cálidos? ¿Cómo hizo un pez platija para que los ojos quedaran de un solo lado del cuerpo?

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